Leki zobojętniające znane są już od czasów starożytnych. Najstarszym ze znanych leków alkalizujących, stosowanych do łagodzenia objawów dyspeptycznych, były sproszkowane korale, których podstawowym składnikiem jest węglan wapnia (3).
    Aktualnie do najczęściej stosowanych leków zobojętniających kwas solny w soku żołądkowym należą sole wapnia, glinu, magnezu, sodu i bizmutu (30).
Istnieje wiele postaci i rodzajów antacida. Większość preparatów alkalizujących jest wieloskładnikowa, niejednorodna. Oprócz podstawowych składników, zawierają dodatkowo związki simeticonu, krzemianów, kwas alginowy ( 17 ) . Z powodu różnego składu i zastosowanych proporcji składników w preparacie alkalizującym, oczekiwany efekt skutecznej alkalizacji treści żołądkowej osiągany jest przy użyciu różniących się dawek.
    Podstawą działania leków alkalizujących jest wiązanie jonów H+ prowadzące do neutralizacji kwasu solnego treści żołądkowej oraz do, zwykle tylko częściowej, inaktywacji proteolitycznej aktywności pepsyny (6, 8). Pepsyna poprzez zmniejszenie stymulacji wydzielania HCl powoduje osłabienie działania podstawowego czynnika agresji, jakim jest HCl. W wyniku wzrostu pH soku żołądkowego zwiększa się objętość wydzielanego soku żołądkowego i zawartego w nim kwasu solnego oraz wtórnie gastryny. Gdy pH treści żołądkowej osiągnie wartość 5.5, wówczas wydzielanie kwasu solnego i gastryny po posiłku wzrasta aż 2-krotnie. Wynika stąd konieczność częstego podawania dużych ilości leków alkalizujących, a terapia jest wówczas obarczona ryzykiem ujawnienia się objawów niepożądanych ( 8 ). Po niektórych lekach alkalizujących, np. po węglanie wapnia, wodorowęglanie sodowym oraz po wodorotlenku magnezowym, po powrocie pH żołądkowego do wyjściowo niskich wartości, następuje nadmierne wydzielanie kwasu solnego. Zjawisko to jest spowodowane bezpośrednim pobudzeniem wydzielania gastryny przez powstałe odpowiednie sole ( chlorek wapniowy lub magnezowy) albo pobudzeniem pośrednim, związanym z alkalizacją bliższego odcinka jelita cienkiego. Podniesienie pH powyżej 5, całkowicie hamuje aktywność pepsyny.
    Podstawy racjonalnego stosowania preparatów zobojętniających powstały dopiero w latach 70-tych obecnego stulecia (1973r.) po określeniu zdolności wiązania jonów wodorowych przez różne leki zobojętniające ( 3, 4 ). Kolejnym krokiem było wprowadzenie do użytku klinicznego całodobowej pH-metrii śródżołądkowej, co stworzyło możliwość oceny działania preparatów alkalizujących in vivo. Dzięki temu znane są dawki (objętość w ml) leków alkalizujących, które są w stanie zneutralizować standardowo 150 mEq HCl w okresie 3 godzin po posiłku. Poszczególne leki alkalizujące różnią się między sobą zdolnością neutralizowania kwasu ( 26 ).

NAZWA PREPARATU	OBJĘTOŚĆ (w ml) zobojętniająca 150mEq HCl w okresie 3 godz. po posiłku
MYLANTA II	33.8 ml
GELUSIL	47 ml
ALUDROX	49,8 ml
MAALOX	54 ml
RIOPAN	78 ml
LINAL	82 ml
ALUGASTRIN	156 ml
GELATUM ALUMINI PHOSPHORICI	467 ml

Analizując te dane warto zastanowić się, jaką ilość (objętość w ml) leku alkalizującego należałoby zalecić w przypadku leczenia chorób górnego odcinka przewodu pokarmowego zależnych od kwasu solnego.

Wbrew pozorom terapia lekami alkalizującymi nie jest łatwa. Efekt terapeutyczny można, bowiem uzyskać, jeżeli uwzględni się poniższe uwarunkowania:

1. dawka leku alkalizującego powinna być dobrana indywidualnie w zależności od poziomu wydzielania kwasu solnego oraz szybkości opróżniania żołądka ( 26 ).
2. lek alkalizujący należy stosować we właściwym czasie w stosunku do posiłków oraz przyjmowanych leków (26).
3. należy uwzględnić przeciwwskazania w różnych stanach klinicznych i współistnienie innych chorób.
4. posiadać wiedzę o potencjalnej toksyczności, interakcjach i działaniach ubocznych w przypadku łącznego stosowania leków alkalizujących z innymi lekami.

W praktyce, precyzyjne ustalenie dawki jest bardzo trudne, bowiem najczęściej pH-metria i manometria są mało dostępne. Z tego powodu dawka leku alkalizującego jest zwykle ustalana empirycznie.
Lek alkalizujący przyjęty na czczo działa ok. 20 min. Optymalnym sposobem podawania leków alkalizujących jest przyjęcie ich w 1 i 3 godz. po posiłku. Ostatnią dawkę leku należy przyjąć przed snem. Ta metoda pozwala zmniejszyć wahania pH treści żołądkowej w czasie doby (26).
W wielu przypadkach podawanie leków alkalizujących musi być skorelowane z czasem przyjmowania innych leków . (Patrz. Interakcje)
Wymienione uwarunkowania mogą być powodem małej akceptacji w przestrzeganiu zaleceń ( niski compliance ); 7-mio krotne, w czasie doby, przyjmowanie leku może być zbyt uciążliwe dla pacjenta. Oczekiwany efekt terapeutyczny może nie nastąpić.
    Decyzja o wyborze leku alkalizującego musi uwzględniać różne stany kliniczne i współistniejące choroby, gdyż jest to wyjątkowo ważny aspekt leczenia. Wiele leków zobojętniających zawiera duże ilości jonu sodowego; stąd zalecana ostrożność, jeśli w danym etapie choroby konieczne jest ograniczenie podaży sodu jak np. w Nadciśnieniu Tętniczym, niewydolności krążenia lub chorobach wątroby przebiegających z wodobrzuszem (18).
    Alkalizacja treści żołądkowej przyśpiesza perystaltykę i opróżnianie żołądka. Wyjątek stanowi alkalizacja wodorotlenkiem glinu, który wyraźnie hamuje opróżnianie ( 8 ). Wobec tego, w przypadku istniejących zaparć należy wybrać preparat zawierający jak najmniejszą ilość jonu glinu a u pacjentów z luźnymi stolcami / biegunkami należy wybrać taki preparat, który nie posiada (lub zawarty jest w ograniczonej ilości) jonu magnezowego.
Następstwem stosowania preparatów alkalizujących zawierających magnez może być biegunka, która dotyczy ok. 20- 30% pacjentów przyjmujących antacida (4).
    Stosowanie preparatów alkalizujących w ciąży wymaga niezwykłej ostrożności (11, 18 21). Wg. obowiązującej reguły: " wszystkie leki podawane w ciąży powinny być stosowane tylko wówczas, gdy wskazania są pewne, dawki leku są minimalne, ale skuteczne i przyjmowane są przez możliwie najkrótszy czas" (11, 21).
Wiadomo, że ok. 30 - 50% kobiet w ciąży doznaje objawów związanych z refluksem żołądkowo-przełykowym i dla złagodzenia objawów zgagi przyjmuje ( niekiedy samodzielnie) leki zobojętniające kwas solny (18).
Nie potwierdzone u ludzi rezultaty badań na zwierzętach wykazały, że glin obecny w słabo wchłanianych alkaliach przechodzi do krwi płodu. Udowodniono, że alkalia zawierające glin zwalniają rozwój płodu. Nie zostało to jednak potwierdzone u kobiet w ciąży ( 10 ), ponieważ nie prowadzi się kontrolowanych badań klinicznych nad działaniem leków u kobiet ciężarnych. W tej sytuacji lekarze praktycy najczęściej nie są w stanie przewidzieć, czy dany lek można bezpiecznie stosować u kobiet w ciąży, i jak postąpić w przypadku ciężarnej eksponowanej na lek potencjalnie teratogenny. Pomimo słabego wchłaniania jonów glinu ( ok. 5% dawki) i magnezu (ok. 15 - 30% dawki) należy zachować ostrożność szczególnie w pierwszym trymestrze ciąży (21).
    W przeprowadzonej w 1978 r randomizowanej próbie stwierdzono, że leki alkalizujące nie nadają się do profilaktyki krwawień z owrzodzenia stresowego żołądka będącego następstwem hipoperfuzji górnego odcinka przewodu pokarmowego (13, 17, 25).
    Niewydolność nerek jest przeciwwskazaniem do stosowania preparatów zawierających glin i magnez. Jeżeli dializowany pacjent otrzyma preparaty alkalizujące zawierające glin to może dojść do rozwinięcia się objawów encefalopatii, która manifestuje się zaburzeniami mowy, ataksją, apraksją, objawami psychozy, drgawkami i postępującym otępieniem. Jest to spowodowane kumulacją jonów glinu w OUN (3).
    Jony glinu, uwolnione w nadmiarze z zawierających je leków, mogą działać toksycznie i powodować rozwój chorób neurodegeneracyjnych (28).
    Leki alkalizujące zawierające glin i magnez w dużej dawce, wiążą fosforany. Powstałe nierozpuszczalne kompleksy fosforanów są wydalane z kałem prowadząc do hypofosfatemii (29). Zjawisko to prowadzi z kolei do zmniejszenia stężenia fosforu we krwi z równoczesnym zwiększeniem stężenia wapnia i zwiększonym wydalaniem wapnia z moczem. Te zmiany biochemiczne mogą być przyczyną wzmożonej resorpcji fosforu i wapnia z kości, co prowadzi do rozwinięcia się osteomalacji (30).
Przy sprawnej czynności nerek mimo znacznego, doustnego obciążenia lekami alkalizującymi zawierającymi glin, wydalanie glinu z moczem wzrasta wielokrotnie - do 20 - 30 razy. Tak duża rezerwa nerkowa zabezpiecza ustrój przed toksycznym wpływem glinu (3).
    Jeżeli, mimo przeciwwskazań, chory z niewydolnością nerek będzie przyjmował preparaty alkalizujące zawierające wodorotlenek magnezu to może rozwinąć się hypermagnezemia objawiająca się osłabieniem mięśni, hipotonią, nieprawidłowościami zapisu EKG i sennością (3).
    Długotrwałe stosowanie leków zobojętniających kwas solny, szczególnie soli wapniowych i wodorowęglanów z równoczesną dietą mleczną , może doprowadzić do zespołu objawów określanych jako Zespół mleczno-alkaliczny (zespół Burnetta). W obrazie klinicznym tego zespołu dominują takie objawy, jak ogólne osłabienie, senność, ból głowy, zaburzenia psychiczne, nudności, wymioty. Przyczyną tych objawów jest zasadowica metaboliczna. Zespołowi mleczno-alkalicznemu mogą towarzyszyć zaburzenia w składzie elektrolitów we krwi ( zwiększenie zasobu zasad, hyperkalcemia ) oraz upośledzenie czynności nerek. Następstwem hiperkalciurii może być nawet powstanie kamicy nerkowej. Aktualnie, z uwagi na mniejszą rolę leków alkalizujących w terapii i obowiązujące przeciwwskazania, zespół ten praktycznie nie jest już spotykany (26, 30).
    Zbyt mało docenianym aspektem stosowania leków alkalizujących są interakcje i działania niepożądane. Problem ten jest przedmiotem ciągle trwających badań i niestety, nie jest dotąd wystarczająco dobrze poznanym zagadnieniem. Stąd wiele niespodzianek, z jakimi można się spotkać w codziennej praktyce.
    Leki alkalizujące, zawierające związki glinu, magnezu i wapnia, wpływają na biodostępność jednocześnie stosowanych leków przez ich adsorpcję, wiązanie i chelatowanie. W wyniku wzrostu pH kwaśnej treści żołądkowej, leki alkalizujące wpływają na stopień jonizacji i zmianę rozpuszczalności jednocześnie stosowanych leków, zmniejszając wielkość wchłanianej dawki oraz wpływając na szybkość wchłaniania niektórych leków. O powadze takiego wpływu świadczyć może np. połączenie leków alkalizujących z inhibitorami konwertazy angiotensyny. W tym zestawie może dojść aż do 56% spadku wchłaniania podanej dawki inhibitora konwertazy (28).
Podobna sytuacja może wystąpić w przypadku połączenia leków alkalizujących zawierających jony glinu, wapnia i magnezu z fluorowanymi chinolonami (np. cyprofloksacyna, ofloksacyna). Jeżeli zostaną podane w tym samym czasie to spadek stężenia antybiotyku w surowicy może być aż 17-krotny. Tych interakcji można uniknąć podając np. cyprofloksacynę ok. 2 godziny przed lekami alkalizującymi lub w 6 godzin po ich zastosowaniu (28).
    Z drugiej strony jednoczesne przyjęcie leków alkalizujących z niektórymi innymi lekami może spowodować zwiększone ich wchłanianie.
Leki alkalizujące zwiększając pH treści żołądkowej mogą zwiększyć liczbę cząstek niezjonizowanych przyjętych dodatkowo leków. Poprawia to ich rozpuszczalność w wodzie; tym samym wchłanianie jest ułatwione. W związku z przyśpieszeniem opróżniania się żołądka pod wpływem leków alkalizujących, ( z wyjątkiem soli glinowych) dochodzi do przyśpieszonego wchłaniania leków w jelicie cienkim oraz skrócenie czasu absorpcji leków w żołądku. (8).
    Szczególnie wyraźnie obserwuje się to zjawisko w przypadku połączenia leków alkalizujących z glipizydem, chlorpropamidem, pochodnymi kumaryny, nifedypiną, amoksycyliną lub pentoksyfiliną. Niefortunne połączenie leków alkalizujących z pochodnymi kumaryn lub doustnymi lekami hypoglikemizującymi może spowodować przykre następstwa terapeutyczne.
W przypadku połączenia wodorotlenku magnezu i dwuwęglanu sodu z pochodnymi doustnych leków przeciwcukrzycowych (chlorpropamid, glipizyd, tolbutamid, glibenklamid), może nieoczekiwanie dochodzić do stanów wahań poziomów cukru we krwi u osób z dotychczas wyrównaną cukrzycą. Warto pamiętać, że niektóre leki alkalizujące dodatkowo zawierają cukier (szczególnie postacie tabletek do ssania) co może przyczyniać się do zwiększania poziomu cukru we krwi.
Pochodne kumaryn podane jednocześnie z lekami alkalizującymi mogą spowodować zmiany w krzepliwości krwi.

Upośledzenie wchłaniania leków przyjmowanych jednocześnie z lekami alkalizującymi

Zwiększenie wchłaniania leków przyjmowanych jednocześnie z lekami alkalizującymi

H2 - blokery ß - adrenolityki : Atenolol, Propranolol Digoksyna Fenytoina Preparaty żelaza Tetracykliny, Azytromycyna, Metronidazol fluorowane chinolony Isoniazyd Tiklodypina Pochodne benzodwuazepiny, neuroleptyki fenotiazynowe ,Sulpiryd Inhibitory konwertazy angiotensyny Ketokonazol Glikokortykosterydy Kwas chenodezoksycholowy Penicilamina Allopurinol Tyroksyna Mizoprostol fluorek sodu Indometacyny Salicylany

Glipizyd, chlorpropamid, tolbutamid, glibenklamid Pochodne kumaryny Nifedipina Amoksycylina Pentoksyfilina

Znane Interakcje leków alkalizujących ^{(1, 3, 9, 11, 14, 15, 17, 20, 22, 23, 26, 27, 28, 30)}

Warto wspomnieć, że Hydrotalcyt (uwodniony wodorowęglan glinu i magnezu) zwiększa nerkową eliminację salicylanów co może mieć istotne znaczenie w przypadku istniejącej patologii nerek.
    Do niespodziewanej interakcji może także dojść wówczas, gdy po przyjęciu leku alkalizującego zawierającego glin zostanie wypity np. sok pomarańczowy. W takim przypadku wykazano 10 - krotny wzrost zawartości glinu wydalanego w moczu dobowym (14, 26). Udowodniono w badaniach laboratoryjnych na zwierzętach, że w tym przypadku za zwiększone wchłanianie jonów glinu odpowiedzialny jest kwas cytrynowy zawarty w soku (7). Wchłanianie glinu w jelicie wyraźnie zwiększa się ( 8 - 50-krotnie) w obecności kwasu cytrynowego. Z tego powodu, w czasie przyjmowania leków alkalizujących zawierających związki glinu, nie należy spożywać cytrusów oraz soków zawierających kwas cytrynowy (14, 22).
    Nowe technologie pozwalają wytwarzać preparaty lecznicze, z których substancje czynne są uwalniane w zależności od pH środowiska. Jeśli taki preparat zostanie podany łącznie z lekiem alkalizującym to można się spodziewać, że do jego aktywacji dojdzie już w świetle żołądka np. kwas acetylosalicylowy postać EN.
    Z innych działań niepożądanych leków alkalizujących należy wspomnieć o możliwości wystąpieniu nudności, szczególnie u osób nadwrażliwych na jon glinu (27).

Pomimo wielu ograniczeń i zastrzeżeń oraz zmniejszającej się roli w leczeniu zasadniczych chorób zależnych od kwasu solnego, leki alkalizujące zajmują określoną pozycję. Nie mając już takiego znaczenia jak przed laty, są wykorzystywane do wspomagania terapii.
Leki alkalizujące poza neutralizowaniem kwasu solnego w żołądku mają zdolność adsorbowania kwasów żółciowych i lizolecytyny ( 4, 5 ), zwiększania warstwy ochronnej śluzu (20) oraz poprzez uwalnianie prostaglandyn (8, 26) właściwości cytoprotekcyjne.
Alkalia wywierają niewielki wpływ leczniczy na stan zapalny błony śluzowej przełyku, nawet, jeżeli są stosowane w dużych dawkach (2, 12).
Nie rozstrzygnięta jest kwestia działania przeciwbólowego leków alkalizujących u chorych z chorobą wrzodową; obserwacje oparte na podwójnie ślepej próbie nie wykazują wyższości leków alkalizujących nad placebo w zwalczaniu bólu u chorych z wrzodem żołądka lub dwunastnicy (24).

Pismiennictwo

1. Al.-Gohary O.M., Hosny E.A.: " Effect of antacid magaldrate oral suspension on in vitro and in vivo availbility of indomethacin in dogs" Pharm.Acta Helv.,1997, 72, 81-88
2. Baniukiewicz A., Gabryelewicz A.: "Współczesne leczenie choroby refluksowej przełyku" ,XXXII Zjazd Tow.Int.Pol. Gastroenterologia Polska, 2,4; 365-370
3. Bartnik W.: "Zastosowanie leków zobojętniających kwas solny w chorobach przewodu pokarmowego" Terapia i Leki, 1998/XXIV/XLVIII, No.7-8, 193-196
4. Bartnik W. "Etiopatogeneza i leczenie Choroby Wrzodowej" Ośrodek Informacji Naukowej "Polfa" wyd.II , 2000, 50-51
5. Bergmann F., Schumpelick V., Bandomer G.: Scan.J.Gastroenterol.,1981,16, (suppl. 67)
6. Berstad A., Weberg R.: " Antacids for peptic ulcer: do we have anything better" Scan.J.Gastroenterol., 1986, suppl 125, 32-41
7. Butler M.L., Gersh H.: Am.J.Dig.Dis.,1975, 20, 803
8. Chodera A., Herman Z.S. : "Farmakologia kliniczna", PZWL 1986, 414-416
9. Deng Z., Coudray C., Gouzaux L., Mazur A., Reyssingeur Y., Pepin D.: "Effect of oral aluminium and aluminium citrate on blood level and short-term tissue distribution of aluminium in rat", Biol.Trace Elem.Res., 1998, 63, 139-147
10. Engler H. i wsp.: Hepato-Gastroenterology, 1980 (suppl.)
11. Gollub M.S., Domingo J.L.: "What we know and what we need to know about developmental aluminium toxicity", J.Toxicol.Environ.Health, 1996, 48, 585-597
12. Grove O., Bekker C., Jeppe-Hansen M.H.: " Ranitidine and high-dose antacid in reflux oesophagitis. A randomized, placebo-controlled trial", Scan.J.Gastroenterol., 1985, 20, 457.
13. Hastings P.R., Skillman J.J., Bushnell L.S., i wsp.: " Antacid titration in the prevention of acute gastrointestinal bleeding: A controlled, randomized trial in 100 criticaly ill patients", N.Engl.J.Med., 1978, 298 (19), 1041-1045.
14. Jarosz M.,Dzieniszewski J.:"Interakcje pomiędzy lekami a żywnością", 2000r.
15. Knapik Z. " Gastroenterologia" Wyd.Med. Urban&Partner, 2000
16. Konturek S.J., Brzozowski T., Drozdowicz D.: " Healing of chronic gastroduodenal ulceration by antacids. Role of prostaglandins and epidermal groth factor". Dig.Dis.Sci., 1995, 40, suppl. 21, 63-80.
17. Konturek S.J. redakcja wyd.IV "Gastroenterologia i hepatologia kliniczna" wydawnictwo lekarskie PZWL, 2001, 178 - 179.
18. Kretowicz J., Pisarski T., Słomko Z., Woytoń J.: " Patologia ciąży" pod redkacją R.Klimek, PZWL, 1988, 230-295
19. Lewis J.H., Weingold A.B.:" The use of gastrointestinal drugs during pregnancy and lactation", Am.J.Gastroenterol., 1985, 80, 912- 923
20. Loft D.E., Misiewicz J.J. : "Choroba wrzodowa - poradnik klinicysty", wydawnictwo lekarskie PZWL, 1995, 28.
21. Mach T.: " Stosowanie leków przeciwwrzodowych w ciąży" Gastroenterolog. Pol., 1998, 5, 181-185
22. Maton P., Burton M.: Interakcje leków w gastroenterologii.Poradnik klinicysty", wyd. I, wydawnictwo Via Medica, 1998, 9-25, 34-41
23. James S.L., Marriott C.: Pharm.Acta.Helv., 1982, 57, 265.
24. Peterson W.L., i wsp.: "Healing of duodenal ulcer with antacid regimen", N.Eng.J.Med., 1977, 297, 341- 345.
25. Spirt M.J.: "stany naglące w chorobach przew.pokarmowego " wyd.polskie pod redakcją Z.Knapika, 2000, str. 87
26. Stasiewicz J." Leczenie chorób przewodu pokarmowego - podstawy patogenetyczne" wydawnictwo Lekarskie PZWL, wyd III, 1999, 169-173.
27. Sturdevant R.A.L. i wsp.: Gastroenterology, 1977, 72, 1.
28. Szeląg A., Trocha M., Merwid-Ląd A.: Interakcje leków w gastroenterologii.cz.I Interakcje w zakresie wchłaniania w przewodzie pokarmowym", Gastroenterologia Polska, 7(2); 111-117.
29. Tarnawski A i wsp." Gastroenterology, 1984, 86, 1276
30. Tatoń J. "Kliniczna farmakologia niepożądanego działania leków PZWL, 1985 , 344 - 345
31. Vademecum leków red.R.Sieradzka, wyd.IX, Wydawnictwo Ośrodka Informacji Naukowej "Polfa", 1998, 1007-1009.

03.06.2001r